ДЖЕНТАДУЭТО / JENTADUETO 

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества линаглиптин2,5 мг,

метформинагидрохлорид 850 мг или 1000 мг,

вспомогательные вещества: аргинин, крахмал кукурузный,коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: титана диоксид (E171), железа(III) оксиджелтый (E172), железа(III) оксид красный (E172), пропиленгликоль, гипромеллоза2910, тальк.

Фармакологическое действие

ДЖЕНТАДУЭТО представляет собой фиксированную комбинацию двух сахароснижающих соединений– линаглиптина и метформина гидрохлорида.

Линаглиптинявляется ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, код EC3.4.14.5), который участвует в инактивации гормонов инкретинов –глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропногополипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба этиинкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальныйуровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается послеупотребления пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрециюпанкреатическими бета-клетками в присутствии нормальных и повышенных уровнейглюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками,что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин эффективно иобратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровнейинкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличиваетсекрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона,приводя в итоге к улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин связывается с DPP-4селективно, in vitro ее селективность превосходит селективность в отношенииDPP-8 или активность в отношении DPP-9 более чем в 10 000 раз.

Лечениелинаглиптином существенно улучшает суррогатные маркеры функции бета-клеток,включая HOMA (модель для оценки гомеостаза), отношение проинсулина к инсулину ипоказатели реакции бета-клеток по данным теста на толерантность к пище.

Метформинявляется бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, понижая базальный ипостпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрециюинсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформинагидрохлориду свойственны 3 механизма действия:

снижениеобразования глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза

увеличениепотребления глюкозы скелетными мышцами и ее утилизации путем увеличениячувствительности к инсулину

замедлениевсасывания глюкозы в кишечнике.

Метформинстимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформинагидрохлорид увеличивает транспортную способность всех типов известных внастоящее время мембранных транспортеров глюкозы.

Метформинагидрохлорид у человека независимо от действия на гликемию оказываетблагоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уровень общегохолестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Добавлениелинаглиптина к терапии метформином

Эффективностьи безопасность линаглиптина, применявшегося в комбинации с метформином упациентов с гликемией, которая недостаточно контролировалась монотерапиейметформином, изучались в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.

Комбинация линаглиптина и метформина обеспечивает значительное и достоверноеулучшение гликемических параметров без изменения массы тела, чем приемкаждого из компонентов в отдельности. В частности, значительно уменьшается уровень гликозилированного гемоглобина А(HbA1c), уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), уровень глюкозы в плазме через2 часа после приема пищи (ГПП).

Кардиоваскулярныйриск

Проспективныймета-анализ у 5 239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, участвовавших в8 клинических исследованиях, показал, что лечение линаглиптином не приводит кувеличению кардиоваскулярного риска (кардиоваскулярная смерть, нефатальныйинфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация в связи с нестабильнойстенокардией).

Фармакокинетика

Исследованиябиоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, чтопрепарат ДЖЕНТАДУЭТО биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину иметформину.

Применение ДЖЕНТАДУЭТО вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателейлинаглиптина. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) метформина неизменялась, однако средняя максимальная концентрация (Сmax) метформина всыворотке в случае применения препарата с пищей снижалась на 18 %. В случаеприменения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижениямаксимальной концентрации метформина в сыворотке на 2 часа. Клиническаязначимость этих изменений маловероятна.

Ниже приведеныположения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов ДЖЕНТАДУЭТО.

Линаглиптин

Послеприема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывался, пиковыеконцентрации в плазме (медиана Tmax) достигались через 1,5 часа. Концентрации линаглиптинав плазме снижаются двухфазно. Терминальный период полувыведения длительный(составляет более 100 часов), что, в основном, обусловлено насыщаемым, устойчивымсвязыванием линаглиптина с DPP-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективныйпериод полувыведения для накопления линаглиптина, определявшийся после многократногоприема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов. В случае приемалинаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации препарата вплазме достигались после третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина вплазме повышалась примерно на 33 % по сравнению с первой дозой. Коэффициентывариации для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12,6 % и 28,5 %).Значения AUC линаглиптина в плазме при повышении доз увеличивались в менеепропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и пациентов ссахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной.

Всасывание

Абсолютнаябиодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. Поскольку приемлинаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывалклинически существенного влияния на фармакокинетику, линаглиптин можетприменяться как во время еды, так и вне связи с приемом пищи.

Исследованияin vitro показали, что линаглиптин является субстратом гликопротеина-Р иCYP3A4. Ритонавир, сильный ингибитор гликопротеина-P и CYP3A4, приводил к двукратномуувеличению воздействия (оценивавшегося на основании AUC) линаглиптина, амногократное применение линаглиптина совместно с рифампицином, сильным индукторомP-gp и CYP3A, приводило к снижению AUC линаглиптина в стационарную фазу примернона 40 %, преимущественно за счет увеличения (или, соответственно, снижения) биодоступностилинаглиптина вследствие ингибирования (или, соответственно, индукции)гликопротеина-P.

Распределение

Среднийобъем распределения после однократной дозы 5 мг составляет примерно 1110литров, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связываниелинаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата. Если концентрациясоставляет 1 нмоль/л, связывание составляет около 99 %, а при увеличенииконцентрации линаглиптина до ≥30 нмоль/л связывание уменьшается до 75-89 %, чтоотражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере повышения увеличенияконцентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина, когда связываниес ДПП-4 полностью насыщается, 70-80 % линаглиптина связывалось с другими белкамиплазмы, а 30-20 % препарата находилось в свободном состоянии.

Метаболизми выведение

Метаболизируетсянезначительная часть поступившего в организм препарата. Преимущественный путьвыведения – через кишечник (около 85 %). Приблизительно 5 % линаглиптинаэкскретируется с мочой. Идентифицирован один основной метаболит препарата, относительноевоздействие которого в стационарную фазу составляло 13,3 % от воздействия линаглиптина.Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в ингибирующуюактивность линаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы.

Почечныйклиренс составляет примерно 70 мл/мин.

Пациенты спочечной недостаточностью

У пациентовс любой степенью почечной недостаточности изменения дозирования линаглиптина несчитаются необходимыми. Небольшая почечная недостаточность не оказывала влиянияна фармакокинетику линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты спеченочной недостаточностью

У пациентовс небольшой, умеренной или выраженной печеночной недостаточностью измененийдозирования линаглиптина не требуется.

Дети

Исследованияфармакокинетики линаглиптина у детей не проводились.

Изменениядозирования в зависимости от пола, индекса массы тела (ИМТ), расы, возрастапациентов не требуется.

Метформин

Всасывание

Послеприема метформина внутрь максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2,5часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлоридапосле приема внутрь в дозе 850 мг составляет примерно 50-60 %. После приемапрепарата внутрь около 20-30 % препарата не всасывается и выводится кишечникомв неизменном виде.

Метформинагидрохлориду свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания. При использованиирекомендуемых доз метформина гидрохлорида устойчивые концентрации в плазмедостигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл.

Пищауменьшает степень всасывания метформина гидрохлорида и несколько замедляетскорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг вместе с приемомпищи максимальная концентрация в плазме (Cmax) была на 40 % меньше, площадь подкривой «концентрация-время» (AUC) – на 25 % меньше, а время, проходившеедо достижения максимальной концентрации в плазме, увеличивалось на 35 минут.Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.

Распределение

Связываниеметформина с белками плазмы незначительно. Метформина гидрохлорид связывается сэритроцитами. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме, идостигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являютсядополнительным компартментом распределения препарата. Средний объемраспределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Метформинагидрохлорид выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболитыпрепарата не идентифицированы.

Выведение

Почечныйклиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин, что указывает навыведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Послеприема препарата внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно6,5 часов.

В случаенарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорциональноклиренсу креатинина, поэтому период полувыведения удлиняется, что приводит кувеличению уровня метформина гидрохлорида в плазме.

Дети

Послеоднократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетикибыл сходен с соответствующими показателями у здоровых взрослых испытуемых.

Послеповторного применения препарата в дозе 500 мг два раза в день в течение 7 днейу детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (Cmax) исистемное воздействие (AUC0-t) были примерно на 33 % и 40 % меньше,чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе500 мг два раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбираетсяиндивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеетограниченную клиническую значимость.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа с целью улучшения гликемического контроля (в сочетании с диетой и физическими упражнениями) в тех случаях, когда целесообразноодновременное применение линаглиптина и метформина: у пациентов, лечениекоторых одним метформином недостаточно эффективно, или у пациентов, которые ужеполучают комбинацию линаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов схорошим эффектом.

ДЖЕНТАДУЭТО может назначаться в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройнаякомбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых лечение сприменением метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переносимыхдозах недостаточно эффективно.

Противопоказания

сахарный диабет 1 типа

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

диабетическийкетоацидоз, диабетическая прекома

почечнаянедостаточность или нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60мл/мин)

острые илихронические заболевания, которые могут нарушать функцию почек, например:обезвоживание, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое применение йодсодержащихвеществ

острые илихронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию, например:сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфарктмиокарда, шок

печеночнаянедостаточность

остраяалкогольная интоксикация

алкоголизм

беременностьи период лактации

детский иподростковый возраст до 18 лет

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг/850мг или 2,5 мг/1000 мг два раза в день.

Дозированиедолжно подбираться индивидуально на основе текущего режима лечения пациента,его эффективности и переносимости. Максимальная рекомендуемая суточная дозаДЖЕНТАДУЭТО составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.

ДЖЕНТАДУЭТО следует принимать во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений состороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых метформином.

Дляпациентов, у которых сахарный диабет 2 типа недостаточно контролируется монотерапиейметформином в максимально переносимой дозе, ДЖЕНТАДУЭТО обычно долженназначаться таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза вдень (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась такой же, как ранее.

Дляпациентов, которые переводятся с совместного применения линаглиптина и метформина,ДЖЕНТАДУЭТО должен назначаться таким образом, чтобы дозы линаглиптина иметформина были такими же, как ранее.

Дляпациентов, у которых сахарный диабет 2 типа недостаточно контролируется двойнойкомбинированной терапией с применением максимальных переносимых доз метформинаи производного сульфонилмочевины, ДЖЕНТАДУЭТО обычно должен назначаться такимобразом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в день (суточнаядоза 5 мг), а доза метформина была такой же, как ранее.

Когда ДЖЕНТАДУЭТО используется в комбинации с производным сульфонилмочевины, для уменьшения рискагипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины.

В целяхприменения различных доз метформина ДЖЕНТАДУЭТО выпускается в следующих дозовыхформах: линаглиптин 2,5 мг + метформина гидрохлорид 850 мг или метформинагидрохлорид 1000 мг.

Нарушения функции почек

ДЖЕНТАДУЭТО (в связи с наличием в его составе метформина) противопоказан пациентам сумеренными или выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60мл/мин).

Нарушения функции печени

ДЖЕНТАДУЭТО (в связи с наличием в его составе метформина) противопоказан пациентам спеченочной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста

Посколькуметформин выделяется почками, а пожилым пациентам свойственна тенденция кснижению функции почек, у пациентов пожилого возраста, принимающих ДЖЕНТАДУЭТО,необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Пропущеннаядоза

В случаепропуска приема препарата его следует принять, как только пациент об этомвспомнит. Не следует одновременно принимать двойную дозу.

Побочное действие

Упациентов, получавших комбинацию линаглиптина и метформина в фиксированных дозах:

Часто

снижениеаппетита, диарея, тошнота

гипогликемия

Нечасто

назофарингит

гиперактивностьбронхов

повышениеактивности амилазы

гиперчувствительность(ангионевротический отек, крапивница, сыпь)

Редко

головнаяболь, головокружение

рвота

панкреатит

кашель

зуд

Упациентов, получавших монотерапию метформином:

Часто

нарушениявкусовых ощущений

боль вживоте

гепатобиллиарныерасстройства: изменение показателей функции печени, гепатит

эритема,крапивница

Редко

метаболическиенарушения: лактоацидоз

нарушениевсасывания витамина B12 (при длительном лечении) может приводить (в оченьредких случаях) к клинически значимому дефициту витамина B12, например, к мегалобластнойанемии

Передозировка

Во времяпроведения контролируемых клинических исследований у здоровых испытуемыходнократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемуюдозу), переносились хорошо. Опыта применения доз, превышающих 600 мг, учеловека не имеется.

Прииспользовании метформина в дозах, достигавших 850 мг, гипогликемия не наблюдалась,хотя случаи лактоацидоза отмечались. Значительная передозировка метформиномможет привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинскихситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Возможные симптомы: гипогликемия, тошнота, головокружение.

Лечение: симптоматическое: промывание желудка, приемадсорбентов, внутривенное введение жидкостей, контроль и нормализациягликемического профиля. Самымэффективным методом выведения лактата и метформина гидрохлорида являетсягемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременноемногократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (10 мг один раз вдень) и метформина (850 мг два раза в день) существенно не изменяло фармакокинетикулинаглиптина или метформина.

Фармакокинетическиеисследования лекарственных взаимодействий ДЖЕНТАДУЭТО не проводились; однакотакие исследования были проведены с отдельными активными компонентамиДЖЕНТАДУЭТО, линаглиптином и метформином.

Линаглиптинне оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина,глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральныхпротивозачаточных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivoданным о низкой способности к лекарственным взаимодействиям с субстратами дляизоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, гликопротеина-P и транспортераорганических катионов (ТОК).

Метформин.Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 3раза в день) и линаглиптина (в супратерапевтической дозе 10 мг один раз в день)не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина илиметформина.

Производныесульфонилмочевины. Совместное применение линаглиптина внутрь (многократныйприем дозы 5 мг) и однократной дозы глибенкламида (глибурид, 1,75 мг) не изменяетфармакокинетику линаглиптина в стационарном периоде. Однако отмечается клиническинесущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламидметаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том,что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенныхвзаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например,глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, восновном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы.Совместное применение линаглиптина (однократно 10 мг в день) ипиоглитазона (многократный прием дозы 45 мг в день), который являетсясубстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывает клинически значимого влияния нафармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона.

Ритонавир.Cовместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира(многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличивает AUC и Cmax линаглиптина,соответственно примерно в два и три раза. Эти изменения фармакокинетики линаглиптинане считаются клинически значимыми. Поэтому клинически существенные взаимодействияс другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозированияне требуется.

Рифампицин.Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина приводит кснижению AUC и Cmax линаглиптина в стационарный период фармакокинетики соответственнона 39,6 % и 43,8 % и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4примерно на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптинав комбинации с активными индукторами P-gp будет сохраняться, хотя можетпроявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместноемногократное применение линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0,25 мг/сут)не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина.

Варфарин. Линаглиптин,применяемый многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику S(-) илиR(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует оботсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин.Линаглиптин, применяемый многократно в сверхтерапевтической дозе 10 мг в день,оказывает минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, что не требуеткоррекции дозировки.

Оральныеконтрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг слевоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет фармакокинетику этих препаратовв стационарном периоде.

Метформин.Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает рискразвития лактоацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночнойнедостаточности). Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов,содержащих этиловый спирт.

Катионоактивныепрепараты, которые выводятся путем почечной тубулярной секреции (например,циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие почечныетубулярные транспортные системы. Поэтому при одновременном применениикатионоактивных препаратов, которые выводятся путем почечной тубулярнойсекреции, необходим тщательный контроль гликемии, изменение дозы метформина впределах рекомендуемого режима дозирования и (при необходимости) коррекциятерапии сахарного диабета.

Особенности применения

ДЖЕНТАДУЭТО не должен использоваться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечениядиабетического кетоацидоза.

Использованиепрепарата ДЖЕНТАДУЭТО в комбинации с инсулином должным образом не изучалось.

Гипогликемияявляется известным осложнением производных сульфонилмочевины. Поэтому прииспользовании препарата ДЖЕНТАДУЭТО в комбинации с производнымисульфонилмочевины рекомендуется соблюдать осторожность. Следует принимать вовнимание целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.

Монотерапияметформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться вслучае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки некомпенсируются поступлением дополнительных калорий или когда одновременно используютсядругие гипогликемические препараты (например, производные сульфонилмочевины иинсулин) или этанол.

Лактоацидоз– очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое можетвозникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Опубликованные случаилактоацидоза у пациентов, получавших метформина гидрохлорид, возникали, восновном, при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечнойнедостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохоконтролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерноеупотребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния,сопровождающиеся гипоксией.

 

Джентадуэто. 

Написать отзыв

Ваше Имя:


Ваш отзыв: Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст.

Оценка: Плохо           Хорошо

Введите код, указанный на картинке: