МЕТАЛИЗЕ / METALYSE

 

 

Описание

Лиофилизат: белая или бледно-желтая масса.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакологическое действие

Тенектеплаза - рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках белковой молекулы. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое потребление а2-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с последующим повышением концентрации системного плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена. В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозы тенектеплазы (10000 ЕД, эквивалентно 50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, а концентрации плазминогена менее чем на 25%, применение алтеплазы приводило к снижению концентрации фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Через 30 дней после применения МЕТАЛИЗЕ антитела к тенектеплазе не были выявлены.

Ангиографические данные показывают, что однократное внутривенное введение \ тенектеплазы способствует реканализации артерии, вследствие тромбоза которой развился острый инфаркт миокарда. Этот эффект является дозозависимым. Крупномасштабное  исследование уровня смертности (ASSENT 2), в котором принимали участие около 17 00Q пациентов, продемонстрировало, что алтеплаза и тенектеплаза являются терапевтически эквивалентными в снижении уровня смертности (6,2% для обоих препаратов, 30 дней). При применении тенектеплазы количество случаев невнутричерепных кровотечений было значительно ниже по сравнению с алтеплазой (26,4% по сравнению с 28,9%, р = 0,0003). Снижение риска кровотечений, скорее всего, связано с увеличенной специфичностью тенектеплазы к фибрину, а так же ее режимом дозирования, адаптированным к массе тела.

Поэтому потребность в трансфузионной терапии при использовании тенектеплазы существенно ниже (4,3% в группе тенектеплазы и 5,5% в группе альтеплазы, р=0,0002). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,93% в группе тенектеплазы и 0,94% в группе алтеплазы. В случаях, когда лечение было начато позже, чем через 6 часов после появления симптомов инфаркта миокарда (475 пациентов), применение тенектеплазы имело преимущества по показателям 30-дневной смертности (4,3% в группе тенектеплазы и 9,6% в группе алтеплазы), частоты инсульта (0,4% и 3,3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0% и 1,7% соответственно).

Целью исследования ASSENT 3 был поиск оптимального режима антитромботической терапии для улучшения ранней реканализации поддержания перфузии, а также для преодоления парадоксального про-коагулянтного эффекта, возникающего вследствие высвобождения из лизированного тромба связанного тромбина. Сравнивались три различные антитромботические схемы лечения с участием 6095 пациентов: полная доза тенектеплазы + нефракционированный гепарин, или полная доза тенектеплазы + низкомолекулярный гепарин (эноксапарин), или половинная доза тенектеплазы + нефракционированный гепарин + полная доза абциксимаба.

Нефракционированный гепарин использовался в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца/Американской коллегии кардиологов (АНА/АСС) в адаптированном к массе тела низкодозном режиме: однократное внутривенное болюсное введение 60 МЕ/кг (максимально 4000 ME), затем немедленное внутривенное капельное введение 12 МЕ/кг/ч (максимально 1000 МЕ/ч) в течение первых трех часов, после этого в соответствии с результатами контроля АЧТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) - в течение до 48 часов для поддержания АЧТВ 50-70 секунд. Показатели 30-дневной смертности составили соответственно 6,0%, 5,4% и 6,6%; массивные кровотечения в стационаре (кроме интракраниальных гематом (ИКГ)) - 2,16%, 3,04% и 4,32%; и внутричерепные кровотечения - 0,93%, 0,88% и 0,94%.

Рекомендованный АСС/АНА низкодозный адаптированный к массе тела режим гепаринотерапии на фоне применения тенектеплазы привел к меньшей частоте системных кровотечений и сопоставимому уровню ИКГ в сравнении с более агрессивным режимом антикоагулянтной терапии нефракцианированного гепарина, использовавшимся в исследовании ASSENT 2, и сопоставимой эффективности.

Исследование ASSENT 3 PLUS, сателлитное исследование ASSENT 3, было разработано для оценки догоспитального тромболизиса. Эффективность и безопасность полной дозы тенектеплазы + нефракционированного гепарина или полной дозы тенектеплазы + низкомолекулярный гепарин (эноксапарин) оценивались на 1639 пациентах.

Дизайн исследования и режимы лечения были аналогичны использовавшимся в исследовании ASSENT 3. Комбинация тенектеплазы с низкомолекулярным гепарином или эноксапарином позволила провести догоспитальный тромболизис в рамках 2 часов от начала симптомов острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у >50% пациентов.

По результатам исследований ASSENT 3 и 3 PLUS дополнительное применение эноксапарина как на догоспитальном этапе, так и в условиях стационара, снижало частоту ишемических осложнений по сравнению с дополнительной терапией нефракционированным гепарином: комбинированная конечная точка (смерть, повторный инфаркт, рефрактерная ишемия) на 30-е сутки составила соответственно 11,4% по сравнению в исследовании ASSENT 3 и 14,2% по сравнению с 17,4% в исследовании ASSENT 3 PLUS. Однако догоспитальное введение тенектеплазы с эноксапарином приводило к повышенному риску кровотечения и ИКГ у пациентов старше 75 лет.

Степень реканализации инфаркт-связанной артерии и ограниченные данные клинических исходов заболеваний демонстрируют, что лечение пациентов с острым инфарктом миокарда может быть успешным и после 6 часов от начала симптомов.

Исследование ASSENT-4 PCI с участием 4000 пациентов с обширными инфарктами миокарда было разработано, чтобы определить, приведет ли предварительное введение полной дозы тенектеплазы и одновременно одного болюса до 4000 ME нефракционированного гепарина перед проведением первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в течение 60-180 минут к лучшим результатам, чем только первичное ЧКВ. Исследование было прекращено досрочно после анализа 1667 рандомизированных пациентов в связи с большей смертностью в группе усиленного ЧКВ. Первичная конечная точка (частота летальных исходов, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность) в течение 90 дней была выше в группе усиленного ЧКВ: 18,6% (151/810) по сравнению с 13,4 % (110/819) в группе ЧКВ, р = 0,0045. Эти существенные различия между группами по первичной конечной точке в течение 90 дней наблюдались и в стационаре, и в течение 30 дней. Количественно все компоненты комбинированной конечной точки были только в пользу ЧКВ: летальные исходы 6,7% по сравнению с 4,9% р = 0,14; кардиогенный шок: 6,3% по сравнению с 4,8% р = 0,19; застойная сердечная недостаточность: 12,0% по сравнению с 9,2% р=0,06 соответственно. Вторичные конечные точки - повторный инфаркт и повторная реваскуляризация в целевом сосуде - были значительно выше в группе тенектеплазы: повторный инфаркт: 6,1% по сравнению с 3,7% р = 0,0279; повторная реваскуляризация в целевом сосуде: 6,6% по сравнению с 3,4% р = 0,0041.

Следующие побочные действия наблюдались чаще в группе усиленного ЧКВ: внутричерепное кровоизлияние: 1% по сравнению с 0% р = 0,0037; инсульт: 1,8% по сравнению с 0% р <0,0001; массивные кровотечения: 5,6% по сравнению с 4,4% р = 0,3118; незначительные кровотечения : 25,3% по сравнению с 19,0% р = 0,0021; переливания крови: 6,2% по сравнению с 4,2% р = 0,0873; внезапное закрытие сосуда: 1,9% по сравнению с 0,1% р = 0,0001.

Фармакокинетика

Тенектеплаза - это вводимый внутривенно рекомбинантный протеин, активирующий плазминоген. Тенектеплаза выходит из кровообращения путем связывания со специфичными рецепторами в печени и разложения на небольшие пептиды. Связывание с печеночными рецепторами, однако, уменьшено по сравнению с нативным t-PA, что приводит к увеличению периода полувыведения. Данные по распределению в тканях и выведению были получены из исследований радиоактивно меченной тенектеплазы на крысах. Основной орган, в который распределялась тенектеплаза - печень. Неизвестно, до какой степени тенектеплаза связывается с белками плазмы у человека.

После однократной внутривенной инъекции тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда происходит двухфазное выведение тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах зависимости клиренса тенектеплазы от введенной дозы не наблюдается. Начальный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 (среднее значение +/- стандартное отклонение) минут, что в 5 раз больше, чем у натйвного t- РА. Конечный период полувыведения составляет 129 ± 87 минут, а плазменный клиренс - 119 ± 49 мл/минута.  

При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение клиренса тенектеплазы, ас х, увеличением возраста отмечается незначительное уменьшение этого показателя, У женщин показатели клиренса плазмы обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщин.

Поскольку тенектеплаза выводится через печень, маловероятно, что нарушение функции почек может повлиять на фармакокинетику МЕТАЛИЗЕ. Это также подтверждается данными, полученными из исследований на животных. Однако исследование фармакокинетики при нарушении функции печени и почек у людей не проводилось.

Показания к применению

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (ОИМ). Лечение следует начинать как можно ранее после появления симптомов заболевания.

Противопоказания

Тромболитическая терапия связана с риском кровотечения. МЕТАЛИЗЕ противопоказан в следующих случаях:

- нарушения свертываемости крови в настоящем или в течение последних 6 месяцев, геморрагический диатез;

- одновременный прием пероральных антикоагулянтов (МНО > 1,3);

- заболевания центральной нервной системы в анамнезе (новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге);

- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

- крупные оперативные вмешательства, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних двух месяцев (в том числе травма в сочетании с ОИМ в настоящее время), недавно перенесенные черепно-мозговые травмы;

- длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (> 2 минут) в течение последних 2 недель;

- тяжелое нарушение функции печени, в том числе, печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т. ч., с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит;

- язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной китттки в стадии обострения;

- артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

- новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

- острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;

- острый панкреатит;

- повышенная чувствительность к действующему веществу тенектеплаза, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве), а так же к другим компонентам препарата;

- геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе независимо от срока давности;

- ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев;

- деменция.

Беременность и период лактации

Опыт применения МЕТАЛИЗЕ в период беременности отсутствует. Следует соотносить степень возможного риска и предполагаемой пользы при назначении препарата в случае развития острого инфаркта миокарда в периоды беременности и лактации.  

Неизвестно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко.

Способ применения и дозы

Доза МЕТАЛИЗЕ рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 ООО ЕД (50 мг тенектеплазы).

Необходимая доза препарата вводится внутривенно однократно болюсно в течение 5-10 секунд.

Для введения МЕТАЛИЗЕ может быть использован внутривенный катетер, через который ранее вводился только 0,9% раствор натрия хлорида.

После введения МЕТАЛИЗЕ катетер необходимо промыть перед его дальнейшим использованием для введения других лекарственных средств.

МЕТАЛИЗЕ не совместим с растворами декстрозы.

МЕТАЛИЗЕ не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе или в одной системе для внутривенного введения (даже с гепарином).

Вспомогательная терапия:

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно действующим международным рекомендациям.

Побочное действие

Как и при применении других тромболитических препаратов, наиболее часто наблюдающееся побочное действие, вызываемое применением МЕТАЛИЗЕ, - кровотечение. Может произойти кровотечение в любой части или полости тела и привести к ситуации опасной для жизни, временной нетрудоспособности или смерти

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

- наружное кровотечение, как правило, из мест инъекций;

- внутреннее кровотечение в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Нарушения со стороны иммунной системы:

- анафилактоидные реакции, включая: сыпь, крапивница, бронхоспазм, отек гортани.

Нарушения со стороны нервной системы:

- внутричерепное кровоизлияние, а именно:

• кровоизлияние в мозг;

• церебральная гематома;

• геморрагическая трансформация инсульта;

• внутричерепная гематома;

• субарахноидальное кровоизлияние.

Нарушения со стороны органов зрения:

- кровоизлияние в глазное яблоко.

Нарушения со стороны сердца:

- реперфузионные аритмии:

• асистолия;

• ускоренный идиовентрикулярный ритм;

• аритмия;

• экстрасистолия;

• фибрилляция предсердий;

• атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады;

• брадикардия;

• тахикардия;

• желудочковая аритмия;

• фибрилляция желудочков;

• желудочковая тахикардия

происходят в тесной временной связи с терапией МЕТАЛИЗЕ.

Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, являться угрожающими жизни и потребовать применения традиционной антиаритмической терапии.

- перикардиальное кровотечение.

Нарушения со стороны сосудов:

- кровотечения;

- эмболии.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения:

- носовое кровотечение;

- легочное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

- желудочно-кишечные кровотечения, а именно:

• желудочное кровотечение;

• кровотечение из язвы желудка;

• кровотечение из прямой кишки;

• кровавая рвота;

• мелена;

• кровотечение из ротовой полости.

- тошнота;

- рвота;

- забрюшинное кровотечение (забрюшинная гематома).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

- экхимозы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

- урогенитальные кровотечения, а именно:

• гематурия;

• кровотечения из мочевыводящих путей.

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата:

- кровотечения в месте инъекции, пункций.

Лабораторные и инструментальные данные:

- снижение артериального давления;

- повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата

- жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Хирургические и терапевтические процедуры: - необходимость в переливании крови.  

Передозировка

При передозировке препарата возможно увеличение риска кровотечения. В случае продолжительного кровотечения может потребоваться переливание крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальных исследований взаимодействия МЕТАЛИЗЕ с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось. Однако анализ данных более чем 12 ООО пациентов, получавших лечение в течение I, II и III фазы исследования, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий МЕТАЛИЗЕ с лекарственными средствами, традиционно используемыми для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии МЕТАЛИЗЕ может увеличить риск кровотечения.

Особенности применения

Назначение МЕТАЛИЗЕ должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее применения. Это не исключает возможность применения МЕТАЛИЗЕ на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, МЕТАЛИЗЕ рекомендуется вводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство

Если первичное чрескожное коронарное вмешательство запланировано в соответствии с действующими протоколами лечения, не следует вводить МЕТАЛИЗЕ, как это происходило в исследовании ASSENT-4 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Кровотечение

Наиболее частым осложнением, связанным с применением МЕТАЛИЗЕ, является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения МЕТАЛИЗЕ, возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных v процедур во время лечения МЕТАЛИЗЕ.

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности, внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Следует помнить о возможности назначения протамина, если гепарин был назначен в течение 4-х часов до возникновения кровотечения. В редких случаях, когда перечисленные меры консервативного лечения являются неэффективными, может быть показано разумное введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Лечение с применением МЕТАЛИЗЕ следует тщательно оценить, чтобы сбалансировать возможные риски кровотечения и ожидаемую пользу при следующих состояниях:

- систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст.;

- недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение (в течение последних 10 дней);

- любая подтвержденная недавняя (в течение последних 2 дней) внутримышечная инъекция;

- пожилой возраст, т.е. старше 75 лет;

- масса тела <60 кг;

- цереброваскулярное заболевание.

Аритмии

Тромболизис инфаркт-связанной артерии может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией.

Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, что может быть опасным для жизни и требовать применения обычной антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина Ilb/IIIa

Одновременное использование антагонистов гликопротеина Ilb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Тромбоэмбол ия

Применение МЕТАЛИЗЕ может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Повышенная чувствительность

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Однако опыт повторного применения МЕТАЛИЗЕ отсутствует.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением МЕТАЛИЗЕ редки и могут быть связаны с гиперчувствительностью к активному веществу тенектеплаза, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве) а так же к другим компонентам препарата. В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 8000 ЕД (40мг) и 10000 ЕД (50мг) во флаконах в комплекте с растворителем (стерильная вода для инъекций в шприце 8 мл и 10 мл соответственно) с адаптером и одноразовой иглой в упаковке №1.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от света, недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор.

Раствор после разведения остается физически и химически стабильным в течение 24 часов при температуре 2-8°С и в течение 8 часов при температуре 30°С.

Срок годности

Лиофилизат: 2 года.

Растворитель: 3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

 

 

Метализе. Метализе цена. Метализе купить

Написать отзыв

Ваше Имя:


Ваш отзыв: Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст.

Оценка: Плохо           Хорошо

Введите код, указанный на картинке: