ВИКТОЗА / VICTOZA

 

Фармакологическое действие Виктоза

Гипогликемический препарат. Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам ежедневно 1 раз/сут.

Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный период полувыведения препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень циклического аденозинмонофосфата цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и жирных кислот в свободном состоянии, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo, лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с диабетом. Когда уровень глюкозы нормализуется, лираглутид перестает наращивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом типа 2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов.

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (внутривенное введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином). В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона

Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает уровень глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глкжагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывает небольшую задержку в опорожнении желудка, снижая, таким образом, интенсивность поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии

У субъектов с повышенной массой тела, включённых в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызвал значительное снижение веса. Сканирования при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показали, что потеря веса произошла в первую очередь из-за потери жировой клетчатки пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1.8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.

Клиническая эффективность

3992 пациента с диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях по безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния препарата Виктоза на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя НbА1c, глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.

Гликемический контроль

Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (р<0.0014) и продолжительное снижение показателя НbА1c по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом, отмеченное снижение НbА1c ниже уровня 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев.

У пациентов с HbA1c выше уровня 9.5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2.1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в комбинированных клинических исследованиях препарата Виктоза, средний уровень HbA1c снизился на 1.1-2.5%.

Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (р < 0/0001) и продолжительное снижение уровня НbА1c по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило превосходную эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение уровня НbА1c на 0.52%).

Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0.6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но в то же время является более низкой, по сравнению с дозировками 1.2 мг и 1.8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения уровня HbA1c.

На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших уровня HbA1c<7%, статистически значимо выросло (р≤0.0007) по сравнению с числом пациентов, получающих глимепирид. На 26 неделе применения препарата Виктоза в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины, или комбинацией метформина с тиазолидиндионом, число пациентов, достигших уровня HbA1c≤6.5%, статистически значимо (р≤0.0001) выросло по отношению к числу пациентов, которые получали терапию одними, без добавления препарата Виктоза, гипогликемическими препаратами.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля терапией препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов достигших целевого уровня HbA1c (<7% и <6.5%) было значительно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1.8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1.8 мг + метформин (р ≤0.0001 / р=0.0016)

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь уровня HbA1c <

 7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде заместительной терапии.

Уровень гликемии натощак

Уровень глюкозы натощак снизился на 13-43.5 мг% (0.72-2.42 ммоль/л) на фоне приема препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель от начала лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии

Применение препарата Виктоза в течение в течение 3 дней приема стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31-49 мг% (1.68-2.71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия препаратом Виктоза ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела на 1-2.8 кг также ассоциировалось с использованием препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинациями метформина с гпроизводными сульфонилмочевины или метформина с тиазолидиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ). Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3-3.6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.

Неалкогольный жировой метаморфоз печени

Лираглутид сокращает стеатоз печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Показатели АД

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели систолического АД в среднем на 2.3-6.7 мм рт.ст, в первые две недели лечения. Снижение систолического АД наступило до начала уменьшения массы тела.

Другие клинические данные Виктоза

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1.2 мг и 1.8 мг) и ситаглиптина (ингибитор дипептидилпептидазы-4, в дозе 100 мг) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение уровня HbA1c на препарате Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1.24%, -1.50% по сравнению с -0.90%, р < 0.0001), Значительно большее количество пациентов достигает уровня HbA1c ниже 7% на препарате Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43.7% и 56% по сравнению с 22%, р<0.0001). Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза было значительно выше, по сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин (-2.9 кг и -3.4 кг, в сравнении с -1 кг, р < 0.0001).

По сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин, пациенты на препарате Виктоза чаще жаловались на присутствие

 побочного эффекта - тошнота. Однако, тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно

 отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0.178 и 0.161, в сравнении с 0.106 случая/пациента в год).

 Снижение уровня HbA1c и преимущество препарата Виктоза, по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й

 недели лечения препаратом Виктоза (1.2 мг и 1.8 мг) и подтверждалась после 52-й недели лечения (-1.29% и -1.51% в сравнении с -0.88%, р<0.0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению уровня HbA1c на 78-й неделе лечения (0.24% и 0.45%, 95 С1: от 0.41 до 0.07 и от -0.67 до 0.23).

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1.8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза/сут) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель лечения препарат Виктоза показал лучшее снижение уровня HbA1c по сравнению с эксенатидом (-1.12% в сравнении с -0.79%, р<0.0001), Значительно большее количество пациентов достигает уровня HbA1cниже 7% на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54.2% по сравнению с 43.4%, р=0.0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о побочном явлении - тошнота, было ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1932 в сравнении с 2600 случая/пациента в год, р=0.01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению уровня HbA1c на 40-й неделе лечения (-0.32%, р<0.0001), 13% пациентов удалось достичь уровня HbA1c ниже 7%. Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинрезистентности HOMA-IR.

Фармакокинетика Виктоза

Всасывание

Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Тmax в плазме - 8-12 ч после введения дозы препарата. Сmах лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 600 мкг составляет 9.4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1.8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (подвергание воздействию препарата) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Кажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения составляет 11-17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения составляет 0.07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [3Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение Виктоза

После введения дозы [3Н]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1.2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях Виктоза

Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского полов, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. Пациенты с легкой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5-6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания > 9 баллов) были включены в исследования. Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени было не выше, чем таковое в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печеочная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (КК 50-80 мл/мин) до тяжелой (КК <30 мл/мин) и субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.

Данные доклинического исследования безопасности

Результаты фармакологических доклинических исследований введения повторных доз препарата в отношении токсичности, в т.ч. генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.

Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних испытаний онкогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Уровень отсутствия проявляющихся побочных эффектов (NOAEL) у крыс не отмечен. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе испытаний на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.

 

 

Виктоза. Виктоза цена. Виктоза купить. Купить Виктозу в Москве. Виктоза цена Москва

Написать отзыв

Ваше Имя:


Ваш отзыв: Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст.

Оценка: Плохо           Хорошо

Введите код, указанный на картинке: